NEJM|乳腺癌、HER2突变和克服耐药

      《NEJM》于2021年9月23日在线发表了一篇社评《Breast Cancer, HER2 Mutations, and Overcoming Drug Resistance》。抗HER2治疗可以说是人类与肿瘤疾病斗争的一个里程碑。人表皮生长因子受体2(HER2)是一种受体酪氨酸激酶，是乳腺癌治疗中的主要药物靶点和临床生物标志物。目前，8种靶向HER2的药物已经获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准——3种单克隆抗体、2种抗体药物偶联物和3种口服酪氨酸激酶抑制剂。但癌症（包括乳腺癌）无法成功治愈的一个主要问题是治疗后癌症产生耐药性。《Cancer Cell》上这篇文章描述靶向HER2的耐药机制

图：对HER2酪氨酸激酶抑制的耐药

      乳腺癌被诊断为HER2阳性或HER2阴性主要根据根据免疫组织化学检测（检测HER2蛋白过表达）或荧光原位杂交（检测HER2基因扩增）。正常情况下，HER2与HER家族的其他成员，如人表皮生长因子受体3(HER3)或表皮生长因子受体，作为共受体发挥作用，并激活下游信号通路，包括磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-AKT通路。在HER2阳性乳腺癌中，HER2扩增产生HER2的大量过度表达，导致组成性和不受控制的HER2信号，从而驱动乳腺癌生长。

      来那替尼是一种口服第二代酪氨酸激酶抑制剂，启动了3项临床试验来测试这种可能性，因为临床前数据表明来那替尼将是HER2突变乳腺癌患者的一种强效和有效的药物（图1B）。Neratinib单药治疗或来那替尼与激素治疗氟维司群联合治疗在HER2突变乳腺癌患者中显示出28%-46%的临床获益，但中位无进展生存期仅为3.6～5.4个月。尽管考虑到试验参与者患有转移性乳腺癌并且之前接受过许多治疗方案，这一结果令人印象深刻，但在这些试验中，原发性和获得性耐药的获益都有限。

      在《CancerCell》研究中，Hanker及其同事确定了  （图1 C）。他们利用美国癌症研究协会项目GENIE的基因组数据，连同商业实验室的基因组学数据，研究HER2突变乳腺癌中的HER3和PIK3CA突变。他们发现HER3和PIK3CA突变并没有同时发生，这一发现与HER3和PIK3CA处于同一通路是一致的。因为HER2–HER3二聚体是PI3K–AKT通路的强激活剂，Hanker等人假设HER2和HER3同时发生的突变会增强PI3K–AKT的激活。他们利用蛋白质结构的计算机模拟来预测突变的HER3是否可以激活突变的HER2。这些模拟大大加速了他们的研究，因为HER2激酶结构域很难结晶，用传统的蛋白质晶体学研究多个HER2突变的影响可能是不可行的。

      最后，研究者用来源于HER2突变乳腺癌患者样本的细胞系和异种移植物进行实验，以测试基于计算机模拟数据的预测：来那替尼和PI3Kα抑制剂（他们使用alpelisib）的药物组合将抑制癌细胞的生长。他们发现这两种FDA批准的药物之间存在协同作用，从而为这些药物在临床试验中的测试提供了支持。

      这项研究显示了分析基因组数据和计算机模拟生成假设的有用性，也表明HER3突变可能引起HER2突变乳腺癌患者对来那替尼等药物的耐药。SUMMIT临床试验支持这一结论：并发HER2和HER3突变的患者对来那替尼治疗的治疗反应较差。

      这些发现也可能与HER2突变的其他癌症相关，包括非小细胞肺癌、胃肠道癌症和妇科癌症。此外，由于HER3在HER2扩增的乳腺癌中起核心作用，研究表明突变的HER3也可以在这种情况下驱动原发性或获得性耐药。需要在该领域进行进一步研究。

      同时发生的HER2和HER3功能获得性突变可调节HER2/HER3活化、肿瘤发生和HER2抑制剂敏感性 文章链接：https://www-cell-com.eu1.proxy.openathens.net/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(21)00284-1

 NEJM文章链接：https://www-nejm-org.eu1.proxy.openathens.net/doi/10.1056/NEJMcibr2110552?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed

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      昨天晚上读了frida kahlo的生平和艺术故事，内心还是很震撼的，At the end of the day, we can endure much more than we think we can.她的一生，短暂而热烈，痛苦而灿烂。从女性视角看，从痛苦中开出美丽的花朵真是让人心生敬畏。当生活给了她重重的打击后，她却依然活的热烈与鲜活。生命的维度和广度都掌握在自己手里。这双手也许不大，但她们结结实实的帮我们抗下了生活。新的一周，早C（coffee）晚A（awake）的努力吧~